Yo, virus: Por qué usted es sólo mitad humano

Cuando el genoma humano fue secuenciado por primera vez en 2001, nos enfrentamos con varias sorpresas. Una de ellas fue un faltante absoluto de genes: cuando habíamos previsto quizás 100.000, en realidad había tan sólo 20.000. Una sorpresa más grande vino del análisis de las secuencias genéticas, que reveló que estos genes eran un mero 1,5 por ciento del genoma. Este número es ridículo ante el ADN derivado de virus, que equivale a aproximadamente el 9 por ciento de nuestro genoma.

Y más importante aún, grandes secciones del genoma están formadas por misteriosas entidades similares a virus llamadas retrotransposones, fragmentos de ADN egoísta que no parecen tener otra función que la de hacer copias de sí mismos. Éstos representan no menos del 34 por ciento de nuestro genoma.
Sumando todo, la cantidad de componentes del genoma humano de tipo virósico son, entonces, casi la mitad de nuestro ADN. Alguna vez todo esto fue despreciado como un simple ADN “basura”, pero ahora sabemos que algunos de estos componentes juegan un papel crítico en nuestra biología. En cuanto a los orígenes y la función del resto, simplemente no lo sabemos.
Por lo tanto, el genoma humano nos presenta una paradoja. ¿Cómo ha llegado a estar allí este ADN viral? ¿Qué papel ha desempeñado en nuestra evolución y qué está haciendo en nuestra fisiología? Para contestar estas preguntas debemos deconstruir el origen del genoma humano, una historia más fantástica que lo que se creía antes, con los virus desempeñando un papel más importante de lo que la usted quisiera creer.
Hace unos 15 años, cuando Frank Ryan, el autor original de este artículo, estaba investigando para su libro Virus X, llegó a la conclusión de que había más en los virus que lo que saltaba a la vista. Los virus están asociados normalmente con plagas epidémicas acompañadas por gran mortalidad, como la viruela, la gripe y el SIDA. Ryan propuso que los virus de estas pestes también interactúan con sus anfitriones en una forma más sutil, por medio de la simbiosis, con importantes implicaciones para la evolución de sus anfitriones. Hoy tenemos una creciente evidencia de que esto es cierto (New Scientist, 30 de agosto de 2008, p 38), y evidencia abrumadora de que los virus han cambiado de manera significativa la evolución humana.
La simbiosis fue definida por el botánico Anton de Bary en 1878 como la convivencia de distintos organismos. Los organismos asociados se conocen como simbiontes y la suma de la asociación como holobionte. Los tipos de relaciones simbióticas son el parasitismo, en el que uno de los dos se beneficia a expensas del otro; el comensalismo, en el que un socio se beneficia sin perjudicar al otro; y el mutualismo, en el que ambos socios se benefician.
Las relaciones simbióticas tienen implicaciones en la evolución del holobionte. Aunque en los simbiontes la selección aún opera a nivel individual, ya que se reproducen en forma independiente, también opera a nivel de asociación. Esto se ve más claramente en el mutualismo de polinización que involucra a los colibríes y las flores, donde la estructura de la flor y el pico del ave han evolucionado para adaptarse uno al otro y hacer un ajuste perfecto. Cuando la simbiosis resulta en un cambio evolutivo así, se la conoce como simbiogénesis.

Los virus como asociados
La simbiosis trabaja en diferentes niveles de organización biológica. En un extremo del espectro es un simple intercambio de metabolitos. Las asociaciones de micorrizas entre las raíces de plantas y los hongos, que abastecen a la planta con minerales y al hongo con azúcares, son un buen ejemplo. En el otro extremo están las simbiosis de comportamiento, cuyo ejemplo son las estaciones de limpieza en las que unos depredadores marinos se ponen en fila para que peces y camarones libren sus bocas de parásitos y restos .
La simbiosis también puede operar a nivel genético, con socios que comparten los genes. Un buen ejemplo es la babosa marina Elysia chlorotica, alimentada por energía solar, que extrae los cloroplastos de las algas que come y los transfiere a las células de su intestino, donde éstos alimentan a la babosa con nutrientes.
El genoma de la babosa también contiene genes transferidos desde las algas, sin el cual los cloroplastos no podrían funcionar. El genoma de la babosa, por lo tanto, puede ser visto como un holobionte de genes de babosa y genes de algas.
Este concepto de simbiosis genética es crucial para responder a nuestra pregunta sobre el origen del genoma humano, porque también se aplica a los virus y sus anfitriones. Los virus son parásitos obligados. Ellos sólo se pueden reproducir dentro de las células de su huésped, por lo que su ciclo de vida consiste en la formación de una asociación íntima. Así, según la definición de Bary, las interacciones virus-anfitrión son simbióticas.
Para muchos virus, como el de la gripe, esta relación es parasitaria y temporal. Sin embargo, algunos causan infecciones persistentes en las que el virus no abandona nunca al anfitrión. Esta asociación a largo plazo cambia la naturaleza de la simbiosis, lo que hace probable una evolución del mutualismo. Este proceso a menudo sigue una progresión reconocible, que el autor ha llamado “simbiosis agresiva”.
Un ejemplo de simbiosis agresiva es la epidemia de mixomatosis en conejos en Australia en la década de 1950. El conejo europeo fue introducido en Australia en 1859 como una fuente de alimento. A falta de depredadores naturales, la población estalló, provocando la destrucción generalizada de las praderas agrícolas. En 1950, se liberaron intencionalmente en el medio silvestre conejos infectados con el virus mixoma. En tres meses, el 99,8 por ciento de los conejos del sudeste de Australia estaban muertos.
Aunque la epidemia de mixomatosis no fue planeada como un experimento evolutivo, tyvo consecuencias evolutivas. El huésped natural del virus mixoma es el conejo brasileño, con el que es socio persistente sin causar más que defectos leves de la piel. Lo mismo courre ahora en el caso de los conejos de Australia. En el curso de la epidemia, el virus seleccionó los conejos con una variante genética minoritaria capaz de sobrevivir a la infección. La mortalidad masiva producida por la plaga fue seguida por una co-evolución, y el conejo y el virus coexisten hoy en día en un mutualismo en gran parte no patógenico.
Ahora imagine que una plaga virósica ataca a una población humana primitiva en África. La epidemia habría seguido una trayectoria similar, con una mortandad a causa de la plaga seguida de un período en el que los supervivientes y el virus co-evolucionaron. Hay pruebas de que esto ocurrió varias veces durante nuestra evolución, aunque se desconoce cuándo fue, y con qué agentes infecciosos (Proceedings of the National Academy of Sciences , vol 99, p 11748).
Incluso hoy en día las enfermedades virales están cambiando el curso de la evolución humana. Aunque la mortandad en las plagas es mitigada por la intervención médica en la pandemia del SIDA, no obstante se observa una similar presión de selección en los seres humanos y el virus. Por ejemplo, el gen humano HLA-B juega un papel importante en la respuesta a la infección VIH-1, y las diferentes variantes se asocian fuertemente con la tasa de progresión del SIDA.
Por lo tanto, es probable que diferentes alelos del HLA-B impongan una presión de selección sobre el VIH-1, mientras que la frecuencia del gen HLA-B en la población pueden verse influida por el VIH (Nature, vol 432, p 769). Esta es la simbiogénesis en acción.
¿Cómo nos acerca esta movida a la comprensión de la composición del genoma humano?
VIH-1 es un retrovirus, una clase de ARN viral que convierte su genoma de ARN en ADN antes de implantarse en los cromosomas del hospedador. Este proceso, conocido como endogenización, convierte un virus infeccioso en un retrovirus endógeno (ERV) no-infeccioso. En los humanos, a los ERVs se los denomina HERVs.

Invasores de la línea germinal
La endogenización permite que los retrovirus lleven la simbiosis genética a un nuevo nivel. Cuando un retrovirus infecta a una célula de la sangre, como un linfocito, esto normalmente es una extensión del proceso infeccioso normal. Pero si sucede que el virus resulta incorporado en un cromosoma en la línea germinal del huésped (espermatozoides u óvulos), puede convertirse en parte del genoma de las generaciones futuras.
Esta endogenización de la línea de un germen ha ocurrido varias veces en nuestro propio linaje, y es la fuente de todo el ADN viral en nuestro genoma. El genoma humano contiene miles de HERVs de entre 30 y 50 familias diferentes, y se cree que es el legado de las epidemias en toda nuestra historia evolutiva. Se podría hacer una pausa para considerar que somos los descendientes de los supervivientes de una serie terrible, brutalmente creativa, de epidemias víricas.
La endogenización está sucediendo ahora mismo en una epidemia de antirretrovirales que se está extendiendo entre los koalas en Australia. El retrovirus, KoRv, apareció hace unos 100 años y ya se ha extendido al 75 por ciento de los tipos de Koala, matando animales a gran escala y al mismo tiempo invadiendo la línea germinal de los sobrevivientes.
Los retrovirus no tienen el monopolio de la endogenización. A principios del mes de enero los investigadores reportaron el hallazgo de genes de un bornavirus en los genomas de varios mamíferos, incluyendo los seres humanos, la primera vez que se ha identificado en el genoma de los animales un virus que no es un retrovirus. El virus parece haber entrado en la línea germinal de un ancestro de los mamíferos hace alrededor de 40 millones de años (Nature, vol 463, p 84). Muchos de estos descubrimientos eran esperados, y tal vez explican el origen de un parte de la misteriosa mitad del genoma.
La capacidad de los virus de unirse, genoma a genoma, con sus anfitriones tiene un claro significado evolutivo. Para el anfitrión, significa nuevo material para evolucionar. Si un virus introduce un gen útil, la selección natural actuará sobre él y, como una nueva mutación beneficiosa, puede extenderse por la población.
¿Podría un gen viral ser realmente útil para un mamífero? No apueste en contra. Los retrovirus han sido objeto de una larga relación de cooperación evolutiva con sus anfitriones, durante la cual han desarrollado la capacidad de manipular las defensas del huésped para sus propios fines. Así que podemos esperar que los genes de virus que infectan a los seres humanos sean compatibles con la biología humana.
Esto también se cumple para su ADN de regulación. Un virus que se inserta en una línea germinal no sólo aporta sus propios genes, sino también las regiones reguladoras que controlan esos genes. Los genomas virales son asentados por regiones a las que se conoce como repeticiones terminales largas (LTR), que contienen una serie de secuencias capaces de controlar no solamente los genes virales, sino tambien los del anfitrión. Muchos LTR contienen los sitios de fijación de las hormonas del anfitrión, por ejemplo, que es probable que hayan evolucionado para permitir que el virus manipule las defensas del anfitrión.
Los retrovirus a menudo se endogenizan repetidas veces a lo largo el genoma del anfitrión, dando lugar a una acumulación gradual de nada menos que 1.000 ERVs. Cada integración ofrece un potencial de evolución simbiogenética.
Una vez que un ERV se establece en el genoma, la selección natural actuará sobre él, eliminando los genes virales o secuencias reguladoras que impiden la supervivencia del anfitrión, haciendo caso omiso de aquellos que no tienen ningún efecto, y seleccionando en forma positiva las pocas que mejoran la supervivencia.
La mayoría de las integraciones de ERV serán negativas o no tendrán ningún efecto. El genoma humano está sucio con los restos deteriorados de estas integraciones, a menudo reducidos a fragmentos, o incluso LTRs solitarios. Esto puede explicar el origen de los retrotransposones. Éstos vienen en dos tipos: elementos repetitivos intercalados largos y cortos (LINEs y SINEs), y ahora parece probable que sean fragmentos muy degradados de antiguos virus.
En cuanto a la selección positiva, esto se puede confrmar fácilmente buscando genes virales o secuencias reguladoras que se han conservado y se han convertido en una parte integral del genoma humano. Ahora conocemos muchas de estas secuencias.
La primera en ser descubierta es el remanente de un retrovirus que invadió el genoma de los primates hace poco menos de 40 millones de años y dio lugar a lo que se conoce como la familia W de ERVs. El genoma humano tiene alrededor de 650 de estas integraciones. Una de de ellas, en el cromosoma 7, contiene un gen llamado sincitina-1, que codifica una proteína utilizada originalmente en la envoltura del virus, pero ahora es fundamental para el funcionamiento de la placenta humana. La expresión de la sincitina-1 es controlado por dos LTRs, una derivada del virus original y otra de otro retrovirus llamado MaLR. Así que tenemos una quintaesencia genética viral que cumple un papel de vital importancia en la biología humana.

Genes de virus
Hay muchos más ejemplos. Otro gen que produce una proteína esencial para la construcción de la placenta, la sincitina-2, también deriva de un virus, y al menos otros seis genes virales contribuyen a la función placentaria normal, aunque sus funciones precisas son poco conocidos.
Hay también pruebas preliminares de que hay HERVs que desempeñan un papel importante en el desarrollo embrionario. El embrión humano en desarrollo expresa genes y secuencias de control de dos clases de HERVs en grandes cantidades, aunque no se conocen sus funciones (Virology, vol 297, p 220). Lo que es más, al interrumpir la acción de los retrotransposones LINE administrando nevirapina, se provocó una detención irreversible en el desarrollo de embriones de ratón, lo que indica que los LINE son de alguna manera fundamentales para el desarrollo temprano en los mamíferos (Systems Biology in Reproductive Medicine, vol 54, p 11). .
También parece que los HERVs juegan un papel importante en la fisiología celular normal. El análisis de la expresión génica en el cerebro indica que muchas familias diferentes de HERVs participan en la función normal del cerebro. La sincitina-1 y sincitina-2, por ejemplo, son ampliamente expresadas en el cerebro adulto, aunque sus funciones aún no han sido exploradas.
Otros grupos de investigación han encontrado que el 25 por ciento de las secuencias reguladoras humanas contienen elementos virales, lo que provoca la sugerencia de que los HERVs producen una importante contribución a la regulación de los genes (Trends in Genetics, vol 19, p 68). En apoyo de esto, se ha visto que hay LTR de HERVs involucrados en la transcripción de las proteínas importantes. Por ejemplo, la beta-globina, que codifica uno de los componentes de la proteína de la hemoglobina, está en parte bajo el control de un LTR derivado de un retrovirus.
La respuesta a nuestra paradoja está clara ahora: el genoma humano ha evolucionado como una unión holobiótica de vertebrados y virus. No es de extrañar que los investigadores que han hecho estos descubrimientos ahora pidan un proyecto a gran escala para evaluar la contribución de los virus a nuestra biología (BMC Genomics, vol 9, p 354).
También es probable que esta “viroevolución” continúe hoy en día. El VIH pertenece al grupo de los retrovirus llamado lentivirus. Hasta hace poco los virólogos pensaban que los lentivirus no se endogenizaban, pero ahora sabemos que han entrado en las líneas germinales de los conejos y el ratón lémur gris. Esto indica que el VIH-1 podría tener el potencial para entrar en la línea germinal humana (Proceedings of the National Academy of Sciences , vol 104, p 6261 and vol 105, p 20362), llevando nuestra evolución en una dirección inesperada. Es una plaga para nosotros, pero podría ser vital para la biología de nuestros descendientes.
Frank Ryan, autor del artículo original en New Scientist, es escritor, médico y biólogo con sede en Sheffield, Reino Unido. Su libro Virolution fue publicado por HarperCollins. Él es el autor de una serie de cinco artículos sobre el impacto de la simbiosis virales en la genética médica, publicados en Journal of the Royal Society of Medicine (vol 102, p 272, p 324, p 415, p 474 y p 530).